■本报记者崔雪芹通信员周炜

因为临床上不测发现氯胺酮具有快速抗抑郁效果，让科学家看到了研发高效抗抑郁药物的但愿。而氯胺酮的“前半生”是镇痛剂或毒品“K粉”，它带给东说念主类最大的挑战在于能否准确把抓氯胺酮抗抑郁的中枢计制。

决赛中国U20女排首发派出主攻李晨瑄、郭湘玲，副攻陈厚羽、单琳倩，接应王音迪，二传朱航霆和自由人孙婉鋆。

主攻（5人）：布萨、洛佐、拉佐维奇、米伦科维奇、乌泽拉奇

8月9日，《科学》刊发浙江大学医学院脑科学与脑医学学院考验胡海岚团队最新参议适度。他们发现，氯胺酮在干涉抑郁大脑后，特异性地靶向大脑中的“反赏赐中心”——外侧缰核脑区（LHb）。该脑区神经元上的NMDA受体是氯胺酮起效的启动靶点。参议团队阐发了脑区特异性表象背后的神经学基础，并界定了神经信号从外侧缰核到海马脑区的高低游关系。

由此，胡海岚团队为氯胺酮的抗抑郁“道路”完成了一块纷乱的“拼图”。这项适度与团队之前的参议构建起之外侧缰核NMDA受体为中枢的氯胺酮抗抑郁表面体系，将为临床上氯胺酮的用药计谋与新式药物研发提供表面教导。

一种分子若何“锚定”一个脑区

已有参议标明，氯胺酮主若是通过伙同神经元上的NMDA受体而起效的。也等于说，氯胺酮的主要分子靶点是NMDA受体。氯胺酮是同步作用于全脑，还是率先作用于个别脑区？这在学术界尚无定论。

论文第一作家、在浙江大学从事博士后参议的陈敏先容，他们野心推行，尝试在抑郁小鼠的腹腔打针氯胺酮，不雅察小鼠大脑在散工夫内发生的变化。“在几分钟到一两个小时的工夫表率内，外侧缰核的神经元活性出现了显贵着落。但让东说念主讶异的是，海马和皮层等其他脑区的神经元活性真实莫得任何改变。”

不管是体外脑片不雅察还是在体电生理纪录，皆自大外侧缰核是开始反映的脑区。“这阐发氯胺酮对NMDA受体的作用呈现脑区特异性，而不是同步作用于多个脑区。开始反映的脑区标识着它与氯胺酮有更奏凯的互相作用。”胡海岚说。

动作一种有机小分子，氯胺酮奈何会作出“吸收”从而在特异脑区起效呢？参议团队对比不雅察了抑郁症小鼠中的外侧缰核和海马两个脑区。

“NMDA受体是一种离子通说念，在神经元活跃时洞开。”论文第二作家、在浙江大学从事博士后参议的马爽爽先容，“而氯胺酮的靶向位点在离子通说念里面，在神经元活跃、NMDA受体翻开时，氯胺酮才略顺便干涉，因此它的阻断具有行径性依赖的秉性。”推行自大，抑郁大脑外侧缰核神经元的行径性彰着高于海马椎体神经元，这导致氯胺酮有更多契机伙同阻断外侧缰核的NMDA受体。参议东说念主员还尝试颐养两个脑区神经元的行径性，告捷逆转了它们对于氯胺酮的明锐进程。

明察两个脑区神经元的突触，参议东说念主员还发现一处不同——外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备彰着小于海马神经元。参议团队合计，这意味着少许的氯胺酮就能“掩饰”外侧缰核的NMDA受体，从而线路出更高的“阻断遵循”。

由此，对于氯胺酮的脑区特异性机制，胡海岚团队指出其背后有多重神经学基础：它是由氯胺酮行径性依赖的药物秉性、不同脑区神经元的行径性高低以及不同脑区突触外NMDA受体的储备等多种成分共同介导的。

谁在上游，谁不才游？

对于氯胺酮抗抑郁作用的中枢计制，开发软件一般需要多少钱不仅需要有分子靶点的描述，更需要在神经环路层面揭示启动靶点，极端是上游和卑劣的关系。

已有的参议领导，除了外侧缰核外，其他脑区也参与了氯胺酮的抗抑郁作用，但莫得现成的把柄标明谁是主因。对此，参议东说念主员野心了一组推行，特异性局部敲除小鼠外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行动学效果。对这只小鼠相似进行氯胺酮腹腔打针，其海马区的五羟色胺和BDNF莫得出现彰着升高。

这一推行标明，“外侧缰核是氯胺酮作用的肇始脑区，其在海马引起的反应很可能是动作卑劣反应参与了氯胺酮的抗抑郁作用。”胡海岚讲明说。如果把氯胺酮在脑内的作用旅途比作打保龄球，外侧缰核神经元的NMDA受体等于其中的“1号球瓶”，氯胺酮在推倒“1号球瓶”后触发了其他“球瓶”的系列反应。

期待更系统全面的讲明

“氯胺酮为东说念主类意志和攻克抑郁症提供了一把钥匙。”自本世纪氯胺酮快速抗抑郁效果被发现以来，学术界泄漏了多数氯胺酮抗抑郁机制的参议。胡海岚参议团队是其中特色显然的一个，首创了全新的参议视角，构建了之外侧缰核NMDA受体为中枢的氯胺酮抗抑郁表面体系。

2018年，胡海岚参议团队在《当然》发文阐发氯胺酮快速抗抑郁的脑机制，初次将抑郁症与外侧缰核的簇状放电关连起来，指出氯胺酮能通过伙同外侧缰核神经元上的NMDA受体扼制簇状放电；2023年，参议团队再次在《当然》发文，阐释氯胺酮长效抗抑郁的脑机制，指出氯胺酮私有的“镶嵌式”作用机制促成了其药效不竭工夫远高于其半衰期。

这次发表在《科学》的论文则致力于于修起脑区特异性机制和药物作用的高低游关系。这为完好意思判辨氯胺酮抗抑郁机制添加了一块纷乱“拼图”，为氯胺酮的临床用药和新式抗抑郁药物的研发改变提供了表面教导。

在判辨氯胺酮的抗抑郁机制方面，学术界现在主要有两种主流学说：一种是“去扼制”假说，合计抗抑郁是由于大脑中的“乌云”被罢清楚，氯胺酮通过扼制脑内过度激活的“刹车”从而缓解抑郁心情；而另一种是“神经可塑”假说，合计抗抑郁是由于增多了让大脑风物的物资或连结，氯胺酮能促发大脑产生更多利于神经滋长和树立突触的物资。

胡海岚这项最新参议，一方面为外侧缰核在“去扼制”历程中的中枢作用提供了奏凯的实考把柄；另一方面也不否定神经可塑性的影响，并进一步界定了外侧缰核脑区和其他脑区的神经可塑性变化在抗抑郁旅途上的先后关连。

“这一责任将以上两种假说当然地关连在统共，也为以往在氯胺酮参议中发现的多种机制提供了更为长入的讲明。”胡海岚说。

2018年以来，胡海岚团队的参议激励了临床上的眷注与跟进。上海交通大学医学院附属瑞金病院和中国东说念主民自若军总病院（301病院）愚弄DBS扼制缰核放电，尝试对13例难治型抑郁患者进行调养，其中11例获得了显贵的疗效。

“临床上的反馈进一步营救了咱们之外侧缰核为中枢的抑郁症新表面软件定制开发，也愈加激励咱们络续深化探索中枢计制，为东说念主类最终攻克抑郁症而努力。”马爽爽说。